Tolérance

COMMENT SE DÉROULE LA SÉLECTION DES LYMPHOCYTES ?

1°) La sélection des lymphocytes T 

Les lymphocytes T sont des cellules intervenants dans la réponse immunitaire à médiation cellulaire, ils permettent de neutraliser et tuer un élément pathogène. Tous les lymphocytes T sont identiques, ils se distinguent par leur TCR (récepteur membranaire). Ils sont formés de deux chaînes polypeptidiques α et β, accompagnées du marqueur de surface CD3 ainsi que d’un co-stimulateur CD4 ou du CD8 selon le type de lymphocyte. Le TCR procure aux lymphocytes T la capacité de reconnaître de manière spécifique des fragments peptidiques associés aux molécules du CMH sur les cellules présentatrices de l’antigène (CPA). Le CD4 est exprimé à la surface des lymphocytes capables de s’associer avec les molécules du CMH de classe II, le CD8, quant à lui, est exprimé à la surface des lymphocytes qui s’associent avec les molécules du CMH de classe I. Ils permettent de renforcer la liaison non covalente entre l’antigène présenté par les CPA et le lymphocyte.

Les LT-CD8, c’est-à-dire les lymphocytes T exprimant le co-stimulateur CD8 à leur surface, lors d’une réponse immunitaire vont se différencier en LT cytotoxique ou en LT mémoire à durée de vie longue. Les LT-CD4 eux, vont soit devenir des LT-auxiliaire soit des LT-mémoire.

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L’ontogénie des lymphocytes T correspond au processus de développement, de maturation et d’acquisition de la tolérance au soi de la part de ces cellules. Le phénomène de maturation est assimilé à l’acquisition du récepteur TCR, du marqueur de surface CD3 et co-stimulateur CD4 ou CD8. D’autre part l’éducation au soi c’est-à-dire à la tolérance au soi correspond au processus de sélection.

Dans un premier temps, les progéniteurs vont migrer de la moelle osseuse vers le thymus via la circulation sanguine. C’est ici qu’ils vont subir les premières étapes de sélections. Dans cet organe, ces cellules non matures vont recevoir un signal permettant leur engagement vers une lignée T. Elles deviennent donc des lymphocytes T non matures également appelés thymocytes. Une fois rentrés dans le thymus les progéniteurs sont qualifiés de double négatif. Ce stade est caractérisé par l’absence du récepteur TCR et des co récepteurs CD3 CD4 et CD8. on a alors CD4 ̄ et CD8 ̄. Par la suite, ils vont subir des réarrangements génétiques, ainsi un pré TCR se met en place. Si les réarrangements sont correctement effectués les thymocytes évoluent en double positif. À ce stade, les cellules expriment les deux types de co récepteur à leur surface soit CD4 et CD8 ainsi qu’un TCR complet capable de reconnaître n’importe quel élément présenté par les molécules du CMH. Par conséquent, il est indispensable qu’un processus de sélection soit mis en place afin que les thymocytes ne reconnaissent que les éléments du non soi. Les doubles positifs sont donc les cibles des sélections positives et négatives. A l’issue de ce tri les thymocytes deviendront des simples positifs c’est-à-dire des lymphocytes matures.

La sélection positive se déroule au niveau du cortex. Elle assure la restriction au CMH. En d’autre terme elle est responsable de la sélection des thymocytes portants des récepteurs capables de se lier aux molécules du CMH du soi. Les thymocytes peuvent reconnaître les molécules du CMH à des degrés différents, par conséquent, trois cas sont alors possibles. Les thymocytes qui ne sont pas capables d’interagir avec les molécules du CMH ou avec une trop forte affinité ne recevront pas de signal de survie. Ayant échoués à cette sélection ils mourront par apoptose (= mort cellulaire programmée). Les autres, c’est-à-dire, ceux capables de se lier avec les molécules du CMH avec une faible affinité recevront un signal de survie. Ils sont alors qualifiés de double positifs. Afin d’être considérés comme simple positifs, seul l’un des co-récepteur CD4 ou CD8 ne doit s’exprimer à la surface des doubles positifs. Par conséquent, ils vont devoir délester l’un des co-récepeurs. Cela dépend du type de CMH (classe I ou II) avec lequel s’est lié le TCR lors de l’étape précédente. Une association entre une molécule de CMH de classe I et le TCR favorisera l’expression du co récepteur CD8. En revanche, une interaction entre le TCR et une molécule du CMH de classe II, quant à elle, privilégiera l’expression de CD4.

Les thymocytes, à ce stade, sont encore capables de reconnaître les éléments du soi comme étant étrangers. Par conséquent, ces cellules vont migrer vers la médulla et vont ainsi pouvoir acquérir une maturité complète. Pour cela, elles vont subir une autre étape de sélection : la sélection négative. Elle assure la tolérance au soi et correspond à l’induction de la mort des cellules dites auto réactives c’est-à-dire portant des récepteurs pouvant réagir contre le soi. Il s’agit du processus de tolérance centrale. L’issue de la sélection dépend de l’interaction entre un peptide du soi présenté par une molécule de CMH et le TCR des simples positifs. Trois cas sont alors possibles. Les thymocytes n’interagissant pas avec le peptide présenté ou le reconnaissant avec une trop fort affinité recevront un signal de mort. En revanche, les cellules reconnaissant avec une faible affinité le peptide présenté recevront un signal de survie. Ils auront alors le statut de lymphocytes T matures.

2°) La sélection des lymphocytes B 

Les lymphocytes B sont des cellules intervenants dans la réponse immunitaire à médiation humorale. Tout comme les lymphocytes T, ils permettent de neutraliser et tuer un élément pathogène. En revanche, ils ne représentent que 10 % des lymphocytes intervenants dans les processus de protection de l’organisme. Les lymphocytes B matures présentent à leur surface un récepteur membranaire nommé BCR correspondant à une immunoglobuline. Ces cellules sont capables de reconnaître un peptide directement à la surface de l’élément pathogène et de manière spécifique sans l’intervention des molécules du CMH. En effet, une immunoglobuline aussi appelée anticorps lui confère cette propriété.

L’ontogénie des lymphocytes B peut être assimilée au processus de développement de maturation d’acquisition de la tolérance au soi de la part de ces cellules. La maturation des lymphocytes correspond a l’acquisition du récepteur membranaire BCR, tandis que l’éducation de la tolérance au soi équivaut aux mécanismes de sélections.

Le développement des cellules B s’effectue au niveau de la moelle osseuse. Les cellules s’engageant vers une lignée B correspondent à des cellules souches hématopoïétique n’ayant pas migré vers le thymus. Il s’agit de cellule pro-B, autrement dit de lymphocyte B immatures. Le processus subit par ces cellules se traduit par l’expression d’un BCR accompagné de dimère et par de multiples réarrangements génétiques (recombinaisons VDJ). Par la suite, les étapes de différenciations lymphocytaires aboutiront à la production d’un progéniteur lymphoïdes commun. En effet les cellules B ne se différencie, lors d’une réaction immunitaire, uniquement en plasmocytes ou en LB-mémoire. Une fois que les réarrangements génétiques et l’expression du récepteur BCR à la surface de la cellule ont été effectués, les cellules pro B spécifiques aux antigènes du soi présents dans la moelle osseuse seront délétées par apoptose. Les autres, migreront vers la rate. Dans cet organe les cellules qui pourront potentiellement réagir contre le soi mourront par apoptose. Les autres devront subir une sélection positive et négative à l’issue desquelles elles seront considérées comme étant des lymphocytes B matures.

 

TOLÉRANCE CENTRALE ET PÉRIPHÉRIQUE : DES MÉCANISMES COMPLÉMENTAIRES 

La tolérance correspond aux mécanismes prévenant l’auto-réactivité. Elle opère à différents niveaux :

  •  La tolérance centrale, intervenant lors de la sélection négative, sert à éliminer les lymphocytes B ou T immatures auto-réactifs c’est-à-dire ayant une trop forte affinité avec le soi.
  • La tolérance périphérique, elle, permet le contrôle des cellules auto-réactives circulantes.

C’est deux mécanismes agissent de manière complémentaire. En effet le processus de tolérance centrale n’étant pas parfait, certaines cellules auto-réactives sont épargnées et se retrouvent dans la périphérie des organes lymphoïdes premiers (moelle osseuse et thymus). Leur activité est donc régulée par la tolérance périphérique qui met en jeu des cellules T-régulatrice. Celles-ci permettent d’atténuer la réponse immunitaire causé par les cellules épargnées. La tolérance périphérique permet donc de rendre inactives les lymphocytes auto-réactifs grâce aux lymphocytes T régulatrice.

 

DES DYSFONCTIONNEMENTS A L’ORIGINE DE MALADIES AUTO-IMMUNES 

Le système immunitaire peut présenter des dysfonctionnements et peut aboutir une auto-immunité. Ceci correspond à une réponse inappropriée de la part du système immunitaire qui dirige son activité contre les composants du soi. Une des causes principales provoquant le retournement du système immunitaire contre le soi est une défaillance dans le processus de maintien de la tolérance. La sclérose en plaque est un exemple des conséquences que peut avoir un tel dysfonctionnement. En effet, cette maladie est due à l’action non régulée des lymphocytes auto-réactifs ayant échappés aux mécanismes de sélections et de tolérance centrale. Par conséquence, ils produisent des lésions inflammatoires le long de la gaine de myéline. Il s’agit du phénomène de démyélinisation.

demylinisation