Les Glucocorticoïdes

Il existe deux types de corticostéroïdes ; l’un est un glucocorticoïde, nommé cortisol dans l’organisme humain, l’autre est un minéralocorticoïde. Il est aussi présent chez l’Homme sous le nom d’aldostérone. Tous deux agissent sur deux récepteurs, le récepteur aux minéralcorticoïdes (MR, dont le gène se nomme NR3C2), et le récepteur aux glucocorticoïdes (GR, dont le gène se nomme NR3C1).Les lymphocytes expriments ces deux types de récepteurs (Armanini D, Endres S, Kuhnle U, Weber PC. Parallel determination of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in T- and B-lymphocytes of human spleen. Acta Endocrinologica. 1988;118:479–82. [PubMed]).

Chaque individu produit de façon quotidienne un cortisol naturel, essentiel à la vie. Il a pour rôle de réguler certaines grandes fonctions de l’organisme, tels que le métabolisme de glucose, le mémoire longe terme et le système immunitaire.

Les glucocorticoïdes de synthèse sont des médicaments s’inspirant de ce cortisol naturel. Comme déjà évoqué, le méthylprednisolone et un dérivé de cortisol qui possède des propriétés anti-inflammatoires puissantes.

Les récepteurs des glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes pénètrent dans le cytoplasme des cellules cibles et agissent grâce à des récepteurs spécifiques intracellulaires. Il en existe de deux types : les récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) et les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR).

On y distingue, pour tous deux, 3 domaines fonctionnels :

  • un domaine N-terminal (NTD), responsable de l’activation du gène
  • un domaine central, constituant le domaine de liaison à l’ADN (DBD)
  • un domaine C-terminal, responsable de la liaison au ligand (LBD), et contenant des séquences de liaison aux « heat shock protein »

Ces deux types de récepteurs, MR et GR, font partie de la grande famille de récepteurs nucléaires et se trouvent dans la même sous-famille de récepteur nucléaire type 3. Ils partagent des similitudes dans leur composition des acides aminés et dans leur structure. Les MR et GR ont 57% des acides aminé en commun dans leur domaine de liaison de ligand (LBD) et 94% des acides aminés en commun dans leur domaine de fixation de l’ADN (DBD). C’est grâce à ces concordances qu’ils ont la capacité de se lier avec les glucocorticoïde et les minéralocorticoïdes.

Cependant, ils ne présentent pas la même affinité avec leur ligand. Le MR lie le cortisol avec une forte affinité, tandis que le GR s’associe plus facilement avec les glucocorticoïdes de synthèse. Ainsi, les GR ne vont être sollicités qu’en cas d’hypersécrétion de glucocorticoïdes.

De plus, des études ont prouvé l’existence de récepteurs membranaires. Ils sont activés lorsque la concentration de glucocorticoïdes augmente.

receptor 2 receptor

Structure 2D et 3D de l’agoniste du récepteur des glucocorticoïdes

A) Mécanisme génomique

Les récepteurs nucléaires sans hormone (le cortisol dans notre contexte) sont incapables de modifier la transcription de gènes. Le récepteurs de la sous-famille type 3 (AR, ESR, GR, MR et PGR, voir image ci-jointe) sont sous forme inactive dans le cytosol, lorsqu’ils sont associés au complexe protéique composé des heat shock protein l’HSP90, et l’immunophiline FKBP4. Ce complexe protéique permet de charger le récepteur avec le cortisol (le « ligand » du récepteur). Les glucocorticoïdes libres vont donc traverser la membrane de la cellule et se fixer à ce récepteur, rendu actif par cette association. La liaison formée entre le ligand et le récepteur entraine une dissociation du complexe protéique. Seul l’ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau. C’est au sein de celui-ci que le complexe hormone/récepteur va se fixer sur l’ADN, au sites précises dans des régions régulatrices des gènes.

SEP 3 BLOG.jpg

 

Activation du récepteur et fixation du complexe hormone/récepteur à l’ADN

Action directe sur la transcription

L’activation des récepteurs peut conduire à une action directe sur la transcription.

En effet, l’ADN possède des sites accepteurs appelés GRE : « Glucocorticoids-Responsive-Elements ». Le complexe hormone/récepteur interagit avec ces sites, ce qui permet l’activation de la transcription, c’est-à-dire la synthèse d’ARN messagers et des protéines correspondantes. Ainsi, la production de protéines anti-inflammatoires augmente. Parmi celles-ci, on compte :

  • la lipocortine-1, protéine qui inhibe la phospholipase A2
  • l’interleukine 10, protéine qui diminue la réaction immunitaire en inhibant la sécrétion de certaines cytokines (IL-1, 6, 8, TNFα)
  • la protéine IkB : elle inhibe les fonctions du facteur de transcription NF-kB (fortement pro-inflammatoire) de par sa liaison avec celui-ci.

Le complexe glucocorticoïdes/récepteur peut induire également une répression de certains gènes en se liant au site de liaison négatif nGRE de l’ADN, conduisant à une régulation négative. Ainsi, il n’y aura plus production de protéines pro-inflammatoire ou qui contrôlent la réponse immunitaire adaptative, comme par exemple :

  • la cyclo-oxygénase de type 2 : cette enzyme est responsable notamment de la production de prostaglandines. Plus exactement, l’enzyme phospholipase A2 dégrade l’acide arachidonique, qui subit ensuite l’action du cyclo-oxygénase. Ce processus produit des prostaglandines, médiateurs chimiques.
  • les cytokines comme l’IL-1, le TNF-α, l’IL-6 : elles ont pour rôle d’ordonner la réaction inflammatoire
  • les molécules adhésives leuco-endothéliales telles que la E-sélectine, ICAM-1 et VCAM-1 qui permettent l’adhésion des leucocytes sur l’endothélium ou le recrutement des lymphocytes.

Sans titre.jpg bis

Action indirecte sur la transcription, la transrepression

Les glucocorticoïdes peuvent agir sur la transcription indirectement. Autrement dit, ce n’est pas l’interaction avec GRE qui régule la transcription mais l’interaction entre les glucocorticoïdes et les facteurs de transcription, comme AP-1, NF-kB et NF-IL6. Les facteurs de transcription sont des protéines capable de se fixer sur une séquence d’ADN et de contrôler le flux de la transcription d’un gène. Cette interaction est le principal mécanisme des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des glucocorticoïdes.

Ces molécules peuvent avoir une action inhibitrice. En effet, le complexe glucocorticoïde/récepteur interagit avec la sous-unité p65 de NF-kB et la sous-unité Jun de AP-1 et neutralise ces deux facteurs de transcription : les gènes pour lesquels ils activaient la transcription ne peuvent plus être transcrits, puis traduits pour former une protéine active au sein de l’organisme. De plus, le complexe glucocorticoïde/récepteur favorise l’augmentation de la production de IkB, et donc l’inactivation de NF-kB.

BLOG001.jpg bis.jpg

 

Le complexe glucocorticoïde/récepteur peut aussi interagir avec le facteur de transcription NF-IL6, qui inactive le gène codant pour l’interleukine 6. NF-IL6 est plus communément connu sous le nom de CAATT/enhancer binding protein ou C/EBP, un facteur de transcription vital dans l’activation des lymphocytes. Cette interleukine est produite par les monocytes, les cellules endothéliales et les lymphocytes T et B.  Elle a un rôle pro-inflammatoire : elle stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes B, et augmente la génération de plaquettes.

BLOG002.jpg

Bloooooooggggg

Action sur la structure chromosomique

Enfin, les glucocorticoïdes peuvent avoir une action sur la structure chromosomique.

SEP 5 blog.jpg

Enfin, les récepteurs de glucocorticoïdes modifient la transcription par leur action sur l’état de chromatine, lui même déterminé par l’organisation des nucléosome (et ceci est vrai pour presque tous les facteurs de transcriptions). L’état de chromatine peut représenter une barrière à l’accessibilité de l’ADN.

Ainsi, l’histone acétyltransférase EP300 est une enzyme dont le but est d’acétyler l’histone dans les nucléosome. L’acétylation consiste en l’ajout d’un groupement acétyle et se produit sur un groupe aminé. Elle a pour but de réguler l’expression des gènes et n’est pas irréversible puisqu’un autre type d’enzymes, les désacytélases, sont capable d’éliminer ce groupement. Ainsi, l’acétylation de résidus de lysine, un acide aminé situé à l’extrémité N-terminal d’une protéine histone, neutralise leur charge positive. Par conséquent, les queues N-terminales n’interagissent plus avec l’ADN, chargé négativement. Ce mécanisme affaiblit l’affinité « histone/ADN », ce qui rend la chromatine moins fermé, plus lâche, et permet ainsi l’accès de la machinerie de transcription ADN afin de le remodeler. La chromatine va alors de décompacter, les sites de liaison des facteurs de transcription et de l’ARN polymérase II sont plus facile d’accès. Les complexes SWI/SNF, quant à eux, utilisent l’énergie de l’ATP pour modifier la structure du nucléosome, mais ont la même fonction : le remodelage de la chromatine.

B) Mécanisme non génomique

Par définition, les effets non génomiques ne modifient pas l’expression génique. Ils se caractérisent par une action très rapide, de l’ordre de la minute. On distingue plusieurs mécanismes :

  • interaction entre un glucocorticoïde et son récepteur membranaire qui modifierait la signalisation cellulaire
  • interaction entre le récepteur des glucocorticoïdes et des protéines associées au récepteur des lymphocytes T : l’antigène, en se fixant sur le récepteur, ne peut plus activé le lymphocyte T.
  • interaction avec les mitochondries : celles-ci étant impliquées dans la mort cellulaire, le complexe glucocorticoïdes/récepteur serait capable d’interagir avec sa machinerie apoptotique.

 

Les glucocorticoïdes ont donc plusieurs moyens d’action, tous ayant pour but de réduire les effets de l’inflammation mais n’agissant pas sur la cause de la maladie même.