Traitements de fond

L’objectif des traitements de fond est de préserver la gaine de myéline et donc les neurones en contrant les phénomènes inflammatoires et immunitaires. Les médicaments qui servent à supprimer la réponse auto-immune dans la sclérose en plaques sont parfois classés en deux catégories : les immunosuppresseurs et immunomodulateurs.

 

  • Les interférons bêta

 

Les interférons bêta appartiennent à la famille des cytokines qui sont des glycoprotéines naturelles.

Ils ont une activité antivirale mais interviennent également dans la régulation des fonctions du système immunitaire.

Le mécanisme d’action des interférons est encore mal connu. L’interféron bêta 1 a agit à plusieurs niveaux sur le système nerveux central. Ses actions permettent de limiter le passage des lymphocytes T activés dans le système nerveux central et donc de réduire l’atteinte des oligodendrocytes. En conséquence, son administration engendre la réduction du phénomène de démyélinisation et donc la diminution de la fréquence des poussées.

Ils sont indiqués dans le traitement de la sclérose en plaques de type récurrente.

Ils sont administrés par voie intra musculaire ou sous-cutanée à différentes fréquences selon l’interféron choisi. Leur tolérance est généralement bonne excepté les premières semaines durant lesquelles un syndrome pseudo-grippal peut apparaitre après les injections ou encore une inflammation au point de ponction.

Dans le traitement de la SEP, ce sont les protéines recombinantes interféron bêta 1 a et bêta 1 b qui sont utilisées. Les traitements associés à ces protéines permettent la réduction de la fréquence des poussées d’environ 30% ainsi que le ralentissement de la progression du handicap de quelques années en comparaison avec des malades sans traitement.

 

  • L’Acétate de Glatiramer

 

L’acétate de glatiramère est l’acétate d’un polypeptide synthétique composé de quatre acides aminés de la protéine basique de la myéline. Il agit comme agent immunomodulateur. Sa réactivité croisée avec la protéine basique de la myéline, l’une des protéines majoritaires de la myéline permet de dévier des réponses auto-immunes spécifiques à la myéline. Il peut agir comme un leurre, en effet les cellules T cytotoxiques et anticorps se lient à cette préparation plutôt qu’à la feuille de myéline.

Il permet alors de réduire la fréquence des poussées et également la quantité des lésions inflammatoires à l’IRM. Ces dernières sont responsables d’une augmentation du contenu tissulaire en eau, paramètre auquel est sensible l’IRM. De plus, les « plaques » de la sclérose en plaques sont également détectées avec une grande sensibilité.

Il est indiqué pour les poussées de types récurrentes/rémittentes et non pour les formes progressives d’emblée ou secondaires progressives de la maladie.

L’acétate de glatiramère est administré par injection sous-cutanée quotidiennement. Des réactions cutanées au point d’injection peuvent apparaître après les injections.

Son mécanisme d’action n’est pas totalement connu. Approximativement, l’acétate de glatiramère peut se lier aux Atg  CMH de classe II pour être reconnu par le TCR des lymphocytes T. Il entre alors en compétition avec les antigènes myéliniques pour la liaison au CMH de classe II. Cette liaison entraîne une prolifération clonale des cellules T spécifiques à l’acétate de glatimère. Ces cellules migrent ensuite vers le système nerveux central au niveau des sites d’inflammation où elles sont réactivées par des antigènes locaux associés à la myéline. Ceci régule la synthèse de cytokines anti-inflammatoires qui a pour conséquence de réduire la réaction inflammatoire ainsi que l’atteinte de la myéline.

 

  • Natalizumab

 

Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-intégrine, c’est-à-dire un anticorps produit par un clone de cellules spécialisées du système immunitaire : les plasmocytes. Il contient une partie des gènes humains à l’origine des anticorps, d’où la qualification d’humanisé, qui lui confèrerait une meilleure tolérance dans l’organisme humain.

Le natalizumab a un effet immunosuppresseur sélectif. En effet il se lie de manière sélective à l’intégrine alpha4ß1 des lymphocytes T afin d’empêcher l’interaction avec le ligand d’intégrine (ICAM-1) et la molécule VCAM-1 des cellules endothéliales. Les lymphocytes T ne peuvent alors adhérer aux cellules endothéliales. Ceci empêche, par la suite, la migration des lymphocytes T  à travers la paroi des vaisseaux sanguins vers le cerveau et la moelle épinière.

 

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Le natalizumab est alors un anticorps contre l’intégrine alpha-4  qui bloque l’arrêt des lymphocytes T ce qui empêche alors leur passage à travers la paroi des vaisseaux sanguins donc la diapédèse (voir l’onglet Immunologie).

Le natalizumab est administré par perfusion d’une heure par mois en centre hospitalier uniquement.

Au-delà de 2 ans, ce traitement augmente le risque de développer une leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), une affection la substance blanche.

Il peut également provoquer des effets indésirables tels que des maux de têtes, de la fièvre, des vomissements ou encore de la fatigue.

Malgré cela le natalizumab a montré une réelle efficacité avec une diminution de la fréquence des poussées de près de 70% ainsi qu’une réduction de nouvelles apparitions de lésions cérébrales d’environ 90%.

 

  • Fingolimod

 

Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1PR1). En se liant à ces récepteurs sur les lymphocytes, il provoque une internationalisation. Le manque de récepteurs à la surface provoque une séquestration des lymphocytes dans les ganglions, ils ne circulent plus dans le corps, en réduisant l’interaction avec le système nerveux central.

Le fingolimod est administré par voie orale, il est à prendre quotidiennement. La thérapie commence à l’hôpital car il faut surveiller le rythme cardiaque attentivement durant les 12 premières heures car un des effets secondaires est la bradycardie (rythme très bas).

De plus, une surveillance sanguine régulière et de la vue à 4 mois sont aussi nécessaires.

Comme le natalizumab, ce traitement a également montré son efficacité avec une réduction d’environ 50% de la fréquence des poussées

 

  • Mitoxantrone

 

La mitoxantrone est une anthracycline, c’est-à-dire un antibiotique cytotoxique, ayant un effet immunosuppresseur non sélectif.

Cette molécule s’intercale dans l’ADN interrompant sa synthèse. En inhibant la topoisomérase-2, elle empêche la réparation de l’ADN. Elle diminue alors la prolifération des lymphocytes T et B, induit l’apoptose des lymphocytes B et inhibe la sécrétion de cytokines inflammatoires. L’inflammation ainsi que l’atteinte de la gaine de myéline sont alors réduites.

Il est généralement prescrit en cas d’échec ou d’intolérance au fingolimod ou au natalizumab.

Ce traitement est administré par perfusion en centre hospitalier une fois par mois pendant six mois et est limité à six perfusions maximum.

Il peut provoquer de nombreux effets indésirables tels que des nausées, de la fièvre et à long terme des cas de leucémies et un risque de toxicité cardiaque.

La mitoxantrone a prouvé son efficacité, en effet il permet de diminuer la progression du handicap, la fréquence des poussées et l’accumulation des lésions cérébrales.

 

  • D’autres immunosuppresseurs

 

L’azathioprine, le méthotrexate, le cyclophosphamide, mycophénolate mofétil sont d’autres immunosuppresseurs parfois utilisés dans le traitement de la sclérose en plaques, notamment progressive. Cependant, aucun d’entre eux n’a démontré une efficacité significative suffisante pour être approuvés. Ils sont indiqués en cas de contre-indication, d’intolérance ou d’inefficacité des traitements de fonds cités ci-dessus.